腫瘤免疫微環(huán)境包括腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、多種類型的免疫細(xì)胞和復(fù)雜的細(xì)胞外基質(zhì)等，是腫瘤與免疫相互作用的關(guān)鍵因素。與正常細(xì)胞比較，腫瘤細(xì)胞通常存在異常的細(xì)胞質(zhì)DNA，其來(lái)源主要包括基因組不穩(wěn)定性形成的包裹染色質(zhì)片段的微核釋放、DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞周期失調(diào)引起的胞質(zhì)內(nèi)異常dsDNA的積累。此外，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙也可能導(dǎo)致線粒體DNA泄露到細(xì)胞質(zhì)中。DNA作為一種免疫刺激因子，具有PAMP和DAMP的雙重特性，被模式識(shí)別受體識(shí)別，參與調(diào)控微生物感染、自身免疫、炎癥、器官退化等多種病理過(guò)程。

cGAS-STING通路是識(shí)別胞質(zhì)DNA的重要途徑。cGAS可以識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中游離的dsDNA，其同源二聚體以高親和力結(jié)合不同來(lái)源的dsDNA，形成四聚體復(fù)合物，并通過(guò)液-液相分離促進(jìn)聚集。cGAS對(duì)dsDNA的識(shí)別是序列非依賴的，在靜息狀態(tài)下cGAS為自抑制狀態(tài)，其在結(jié)合dsDNA后發(fā)生構(gòu)象變化，激活并催化第二信使cGAMP的合成。cGAMP結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白STING的細(xì)胞質(zhì)配體結(jié)合域，使STING發(fā)生構(gòu)象變化后活化，在COP-Ⅱ和ARF GTP酶等調(diào)節(jié)蛋白的協(xié)助下，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體以及高爾基體。STING在轉(zhuǎn)位過(guò)程中招募TBK1/IKKε激酶，后者經(jīng)磷酸化活化后招募IRF3形成經(jīng)典的STING信號(hào)體。隨后，磷酸化并二聚化的IRF3進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)Ⅰ型干擾素和大量ISG產(chǎn)生，并協(xié)同活化的NF-κB誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。除了介導(dǎo)天然免疫應(yīng)答之外，cGAS-STING信號(hào)的非經(jīng)典功能也受到了廣泛的關(guān)注，在細(xì)胞衰老、自噬、信使RNA翻譯和能量代謝等多種生理過(guò)程中具有重要的調(diào)控功能。

cGAS-STING通路在腫瘤免疫調(diào)控中扮演著重要的角色，是連接天然免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵橋梁，已成為腫瘤免疫治療中備受關(guān)注的靶點(diǎn)。cGAS-STING通路的下游信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，從而阻礙了早期腫瘤發(fā)展，介導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞激活以及促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤免疫循環(huán)并重塑腫瘤免疫微環(huán)境，并促使樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞招募和激活，增強(qiáng)了免疫監(jiān)視以及免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。cGAS-STING通路的細(xì)胞間信號(hào)傳遞有多種方式，包括基于膜系統(tǒng)細(xì)胞外囊泡運(yùn)輸、膜融合和吞噬作用等，基于膜蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)和縫隙連接等。來(lái)自浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、浙江省癌癥分子細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、浙江大學(xué)杭州國(guó)際科創(chuàng)中心智能醫(yī)藥研究所、浙江大學(xué)癌癥研究院等研究機(jī)構(gòu)的團(tuán)隊(duì)成員就腫瘤免疫微環(huán)境中cGAS-STING通路如何傳遞信號(hào)、如何調(diào)控微環(huán)境及其基于膜蛋白的細(xì)胞間通信機(jī)制等做了深入探討和解讀，為癌癥治療和免疫療法的發(fā)展提供潛在的靶點(diǎn)和全新的策略見(jiàn)解。

cGAS-STING信號(hào)通路對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)控

在腫瘤中，cGAS-STING通路的作用具有兩面性。一方面，STING的激活上調(diào)了腫瘤細(xì)胞中的多種炎癥基因，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，從而阻礙了早期的腫瘤發(fā)展。同時(shí)，腫瘤來(lái)源的dsDNA、cGAMP以及活化的STING蛋白可以通過(guò)細(xì)胞間轉(zhuǎn)移激活樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞等中的STING信號(hào)級(jí)聯(lián)，促進(jìn)腫瘤免疫循環(huán)并重塑腫瘤免疫微環(huán)境。此外，STING介導(dǎo)的自噬具有非免疫性抗腫瘤的功能。另一方面，cGAS-STING通路促進(jìn)一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如STING誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞限制腫瘤免疫中NK細(xì)胞功能，STING上調(diào)PD-L1促進(jìn)宮頸癌進(jìn)展等。

cGAS-STING基于膜系統(tǒng)的細(xì)胞間通信

在腫瘤免疫微環(huán)境中，膜介導(dǎo)的細(xì)胞間通信是cGAS-STING通路信號(hào)在不同類型細(xì)胞間傳遞的重要機(jī)制之一，包括細(xì)胞外囊泡運(yùn)輸、吞噬作用和細(xì)胞膜融合等。這些基于膜系統(tǒng)的細(xì)胞間通信能傳遞dsDNA、cGAMP和活化的STING蛋白等重要的免疫分子，從而加強(qiáng)免疫監(jiān)視和炎癥應(yīng)答。

細(xì)胞外囊泡是從細(xì)胞膜突起產(chǎn)生的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的囊泡小體，可以被細(xì)胞釋放和捕獲，廣泛存在于各種體液中，通過(guò)自分泌和旁分泌方式參與抗原提呈、細(xì)胞遷移和細(xì)胞分化等。細(xì)胞外囊泡中包裹的功能分子包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、遺傳物質(zhì)、氨基酸和代謝產(chǎn)物等。在腫瘤免疫中，細(xì)胞外囊泡對(duì)受體細(xì)胞的影響主要由其內(nèi)容物決定，cGAS-STING通路的dsDNA和活化的STING蛋白能通過(guò)細(xì)胞外囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至旁觀者細(xì)胞。

巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞通過(guò)吞噬作用攝取DAMP，包括凋亡細(xì)胞、損傷相關(guān)碎片和代謝產(chǎn)物等。腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的dsDNA轉(zhuǎn)移通常通過(guò)吞噬作用發(fā)生在腫瘤微環(huán)境中。免疫細(xì)胞感知腫瘤細(xì)胞來(lái)源的dsDNA，觸發(fā)cGAS-STING信號(hào)的激活，促進(jìn)抗原提呈以及獲得性免疫反應(yīng)。吞噬作用和膜融合發(fā)生均能介導(dǎo)cGAS-STING信號(hào)通路在不同類型細(xì)胞間傳遞，這對(duì)于免疫系統(tǒng)的協(xié)同至關(guān)重要。

cGAS-STING基于膜蛋白的細(xì)胞間通信

基于膜蛋白的細(xì)胞間通信是細(xì)胞間實(shí)現(xiàn)物質(zhì)和信號(hào)傳遞的另一種重要機(jī)制。這些膜蛋白允許離子、小分子、蛋白質(zhì)等通過(guò)細(xì)胞膜或亞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行傳遞，從而影響細(xì)胞的功能。cGAMP能通過(guò)縫隙連接、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等方式在鄰近細(xì)胞間傳遞，而dsDNA能通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在鄰近細(xì)胞間傳遞，這對(duì)免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。

縫隙連接是一種細(xì)胞間通道，允許相鄰細(xì)胞進(jìn)行離子和小分子的直接交換。cGAMP不能直接穿過(guò)細(xì)胞膜，其在細(xì)胞間的傳遞需要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)助，cGAMP可以通過(guò)縫隙連接在兩個(gè)相鄰細(xì)胞間自由傳遞。與縫隙連接不同，基于膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的信號(hào)傳遞涉及出現(xiàn)在細(xì)胞外基質(zhì)中的信號(hào)分子，參與調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)，并能將信號(hào)分子傳遞到更遠(yuǎn)處的受體細(xì)胞中。腫瘤細(xì)胞死亡會(huì)釋放大量dsDNA到細(xì)胞外基質(zhì)中，通常這些dsDNA會(huì)被DNA酶快速降解，因此失去免疫原性。內(nèi)源性抗菌肽LL-37是中性粒細(xì)胞的重要效應(yīng)分子，具有廣譜殺菌及抗腫瘤活性，能與細(xì)胞外基質(zhì)中的dsDNA形成復(fù)合體，介導(dǎo)dsDNA轉(zhuǎn)運(yùn)到單核細(xì)胞中，以Toll樣受體非依賴的方式介導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，從而調(diào)控NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能。

cGAS-STING基于配體-受體反應(yīng)的細(xì)胞間通信

在腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控中，cGAS-STING通路下游的效應(yīng)因子如干擾素發(fā)揮著關(guān)鍵而復(fù)雜的作用。干擾素是一類高活性、多功能的分泌型糖蛋白，具有廣泛的生物學(xué)活性，通過(guò)配體-受體反應(yīng)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫、病原體感染、抗腫瘤免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)等。

Ⅰ型和Ⅲ型干擾素是Toll樣受體、RIG-Ⅰ樣受體和cGAS下游的重要分泌蛋白，其在細(xì)胞間的傳遞主要通過(guò)與受體蛋白（如α干擾素受體1和α干擾素受體2）結(jié)合，并以旁分泌的方式激活JAK-STAT信號(hào)通路。這個(gè)基于配體-受體的干擾素信號(hào)傳遞過(guò)程促使多個(gè)ISG的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)和影響免疫應(yīng)答。干擾素在腫瘤免疫中的作用是多方面的。首先，干擾素能夠激活樹(shù)突狀細(xì)胞，后者在免疫系統(tǒng)中充當(dāng)信息傳遞的樞紐。激活的樹(shù)突狀細(xì)胞能夠捕獲和提呈腫瘤相關(guān)抗原，隨后激活適應(yīng)性免疫細(xì)胞，干擾素通過(guò)增加CD8+ T細(xì)胞數(shù)和活性來(lái)加強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤的攻擊力。

值得注意的是，干擾素也可以通過(guò)PD-L1調(diào)控免疫監(jiān)視。PD-L1與T淋巴細(xì)胞表面上的PD-1受體相互作用，抑制T淋巴細(xì)胞的活性，從而允許腫瘤細(xì)胞逃脫免疫攻擊。而干擾素通過(guò)減少PD-L1的表達(dá)，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞的殺傷功能，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。干擾素在腫瘤免疫中發(fā)揮著復(fù)雜而關(guān)鍵的作用，其激活了免疫細(xì)胞，提高了抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時(shí)也有助于克服腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸策略。因此，研究cGAS-STING通路下游的效應(yīng)因子如干擾素的細(xì)胞間傳遞對(duì)于更好地理解和利用免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤具有重要意義。

cGAS-STING通路在增強(qiáng)先天免疫和激活適應(yīng)性免疫方面具有重要功能，其信號(hào)的激活通常有助于提高抗腫瘤免疫，且STING激動(dòng)劑是極具潛力的腫瘤免疫治療藥物。值得注意的是，cGAS-STING通路不僅在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，還可以通過(guò)基于膜系統(tǒng)的細(xì)胞外囊泡運(yùn)輸、吞噬作用和細(xì)胞膜融合，基于蛋白質(zhì)通道的縫隙連接、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以及配體-受體反應(yīng)等多種途徑，作為一種可傳遞的信號(hào)傳播到旁觀者細(xì)胞中。cGAS-STING通路在細(xì)胞間的傳遞擴(kuò)大了感知PAMP和DAMP的影響范圍，增強(qiáng)了天然免疫。

參考文獻(xiàn)

Mengqiu WANG1,Pinglong XU,Qirou WU.Cell-to-cell communications of cGAS-STING pathway in tumor immune microenvironment，Journal of Zhejiang University (Medical Sciences) , Volume 53, Issue 1: 15 - 24 (2024)

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